Con una decisione non troppo sorprendente, la rivista Science ha incoronato i farmaci anti obesità come Ozempic e antidiabetici Scoperta dell’anno, anche se, in realtà, il primo della categoria è stato introdotto nel 2005. Tuttavia, questi farmaci stanno rivoluzionando il mercato e, soprattutto, il trattamento e l’idea stessa di obesità, e hanno dominato la letteratura scientifica degli ultimi mesi. Inoltre, come ha spiegato la rivista, il titolo è stato attribuito perché, via via che vengono condotti studi su patologie associate all’eccesso di peso , emergono effetti che potrebbero andare oltre alle conseguenze benefiche indirette della perdita di peso, sui quali si stanno effettuando approfondimenti.
Restano comunque molti aspetti da chiarire, e grandi questioni economiche. Ecco i punti principali.
La storia: dalla scoperta del peptide all’Ozempic
La scoperta del peptide al centro di tutto, il Glucagon-Like Peptide 1, risale agli anni ottanta, grazie al lavoro fondamentale di una donna che, fino a pochissimo tempo fa, è stata sempre oscurata rispetto ai colleghi, cui sono andati premi e riconoscimenti: Svetlana Mojsov, la cui storia è stata di recente ripercorsa da Nature.
In quegli anni, i ricercatori avevano dimostrato che il GLP-1 stimolava la secrezione di insulina, e avevano quindi ipotizzato che, molecole che ne avessero imitato l’azione sui recettori specifici, avrebbero migliorato la condizione dei diabetici. E così è stato.
La prima approvazione è arrivata nel 2005, per l’exenatide o Byetta, del 2005, seguita, cinque anni dopo, da quella di uno dei farmaci diventato protagonista anche nel campo dell’obesità, il liraglutide, di Novo Nordisk (produttore anche di Ozempic).
Via via che l’impiego di queste due molecole si diffondeva, i diabetologi hanno iniziato a notare un effetto inatteso: i pazienti perdevano peso, avevano meno fame, e i diversi indici metabolici e cardiovascolari miglioravano sensibilmente. Questo ha portato ai primi studi specifici e, in particolare, a uno condotto per 16 mesi sul semaglutide, sempre di Novo Nordisk, dal quale è emerso che il farmaco assicura una perdita di peso del 15%. Quindi, due anni fa, è arrivata l’indicazione per l’obesità. In seguito, la stessa azienda ha ottenuto anche il via libera del liraglutide, cui si è appena aggiunto quello per la terza della classe, il tirzepatide di Eli Lilly, che assicura una perdita di peso che può arrivale al 25%.
La scoperta anti obesità
Ciò che ha orientato la decisione di Science, tuttavia, sono i risultati arrivati l’estate scorsa, relativi a due studi. Nella prima investigazione, 529 persone in trattamento da un anno con il semaglutide hanno avuto un chiaro miglioramento dei parametri cardiovascolari, doppio rispetto al gruppo di controllo, mentre nel secondo studio, 17.000 persone in sovrappeso e a rischio di eventi cardiovascolari, con o senza diabete, hanno avuto una riduzione del rischio del 20%. Infine, di recente un trial finalizzato a verificare i benefici per i reni è stato interrotto precocemente, visto l’esito positivo, per poter avviare tutti i pazienti alla terapia.
Sono in corso anche studi per verificare l’efficacia sulle dipendenze, sul morbo di Parkinson e sulla demenza di Alzheimer.
Gli effetti collaterali
Come abbiamo riportato via via che emergevano le segnalazioni, e come riassume JAMA in un suo articolo, più aumenta la diffusione di questi farmaci, più ne emergono i lati negativi. Tra i principali vi sono i disturbi gastrointestinali, che possono portare, oltre alla nausea e al vomito, alla pancreatite, al blocco gastrico e all’occlusione intestinale, e ai quali bisogna prestare attenzione in caso il paziente si debba sottoporre a un intervento chirurgico in anestesia generale. Inoltre, le agenzie regolatorie hanno segnalato un aumento del rischio di tumori della tiroide, e stanno indagando su quello di pensieri suicidari, già associato, in passato, ad altri anti obesità ad azione centrale e oggetto di decine di segnalazioni in diversi paesi.
Le domande in attesa di risposta
Tutti questi farmaci sono efficaci, sul peso, fino a quando sono assunti. Come cessa la somministrazione, via via il peso è recuperato. Ciò significa che, teoricamente, si dovrebbero assumere per tutta la vita, a intervalli più o meno regolari. Ma che conseguenze ci sono per assunzioni croniche di molecole che interferiscono con il metabolismo insulinico? Nessuno lo sa, e la domanda è ancora più stringente se si pensa ai ragazzi, per i quali alcune società di pediatria consigliano comunque il ricorso a queste terapie, mentre altre lo sconsigliano decisamente. A che età dovrebbero iniziare? E per quanto tempo dovrebbero essere trattati? Ci sono rischi? E se sì quali?
Gli aspetti economici
Un mese di terapia con un agonista di GLP-1 costa tra i mille e i duemila dollari, e ciò spiega perché Novo Nordisk, il primo produttore al mondo (tra cui Victoza e Ozempic), abbia ormai sopravanzato, per valore in borsa, le multinazionali europee del lusso, e sia diventata la prima azienda europea, con bilanci che influenzano il prodotto interno lordo danese. Tuttavia, non tutti i sistemi sanitari, sia pubblici che privati, rimborsano del tutto la terapia, e questo pone un’enorme questione di equità sociale, perché si rischia che solo gli obesi facoltosi possano permettersi le cure.
Oltre a questo, la Novo Nordisk è al centro di diverse inchieste che ne hanno messo in evidenza comportamenti considerati non etici, con investimenti in marketing da decine di milioni di dollari e cooptazione dei medici prescrittori attraverso regalìe ed elargizioni di vario tipo. Per questo, una porzione non irrilevante di medici mette in guardia dall’entusiasmo eccessivo, e invita ad avere sempre un approccio critico e a valutare ogni paziente in modo personalizzato, per individuare la soluzione migliore.
Il caso dell’Ozempic anti obesità
L’incredibile richiesta di agonisti di GLP-1, motivata non solo dalle necessità degli obesi, ma anche dalla popolarità veicolata dalla rete da molti personaggi famosi, e dal fatto che tantissime persone in semplice sovrappeso vogliono dimagrire grazie alle iniezioni, ha generato il gigantesco problema di forniture. I diabetici, per i quali questi farmaci sono salvavita, incontrano difficoltà enormi nel reperirli, e questo ha spinto diversi paesi a dire basta. Gran Bretagna, Belgio, Germania e altri hanno sospeso o direttamente vietato la vendita come farmaci anti obesità, riservandola ai diabetici. Lo scorso ottobre l’Agenzia europea per i medicinali, Ema, ha segnalato il rischio della presenza sul mercato di penne Ozempic falsificate. Le aziende, a cominciare dalla Novo Nordisk, ma non solo, e da quelle che forniscono le siringhe e fiale, stanno ampliando a tempi record la capacità produttiva, ma sembra che l’offerta non riesca comunque a star dietro alla domanda.
Per tutti questi motivi, l’editoriale di accompagnamento di Science si intitola, significativamente, Più domande che risposte.
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Giornalista scientifica
Una cara amica, sofferente di diabete, usa questo farmaco. Morale: il diabete migliora, ma a lei è passata la voglia di mangiare in assoluto. E non che ne avesse bisogno. Morale, ti curano da una parte e ti fanno ammalare da un’altra.
Si tratta di un farmaco per diabetici con effetti collaterali che vanno considerati caso per caso. L’uso del farmaco per dimagrire è un problema serio .
In tempo di guerra “nessuno soffriva di diabete”.
Non se ciò corrisponda a verità, ma è noto che restrizioni alimentari “obbligatorie” o Frutto di libera scelta, sempre sotto controllo medico, producano un miglioramento della salute in generale.
La disponibilità di cibo a basso prezzo, unita a scarsa cultura sanitaria, ha fatto proliferare l’incremento di obesità e diabete nella popolazione.
Di conseguenza l’interesse delle case farmaceutiche a produrre qualcosa che possa frenare lo sviluppo delle malattie.
Dovrebbe invece intervenire lo Stato con normative che frenino “naturalmente” lo sviluppo di queste problematiche attraverso campagne pubblicitarie del tipo di quelle adottate per combattere il tabagismo e con adeguate tassazioni degli alimenti che più incidono sul pericoloso fenomeno specie per le nuove generazioni. Adeguati corsi nella scuola dell’obbligo, tasse mirate e pubblicità a tappeto sui media e social seguiti dai giovani.
Sono solo parzialmente d’accordo: essendo l’obesità una malattia con una forte componente genetica, l’approccio “mangia meno e muoviti di più” può ridurre l’impatto della malattia ma non prevenirla. Inoltre, questo può essere molto difficile per coloro che hanno una iperfagia da disregolazione del meccanismo di regolazione fame-sazietà. In questo modo rischiamo di perpetuare lo stigma nei confronti delle persone con obesità.
Molto interessante, offre un quadro completo, pur nella sua sinteticità.
Con il riferimento al titolo dell’editoriale di Science, citato in conclusione dell’approfondito articolo, e cioè “Più domande che risposte.”, la dott.ssa Codignola ci offre un panorama completo di tutte le perplessità scientifiche che – probabilmente – sono all’origine della decisione di Germania, Gran Bretagna, Belgio ecc, ecc. di vietarne l’uso per i trattamenti anti-obesità.
L’articolo è talmente esaustivo da riportare le divergenze interne alla comunità medica pediatrica. Divergenze dalle quali consegue la possibilità, per un bambino o un ragazzo, di ricevere come terapia anti-obesità un farmaco insicuro nei suoi effetti a medio e lungo termine; e senza effetti duraturi, in quanto l’interruzione determina la ripresa del peso perso durante il trattamento.
Tutto vero, ma non dimentichiamoci che l’obesità porta con sè un elevato carico di comorbidità, ridotta qualità e durata di vita libera da disabilità. Le terapie farmacologiche – per qualsiasi malattia siano prescritte – hanno sempre un profilo rischio-beneficio del quale tenere conto. Lo stesso vale per la chirurgia bariatrica. Alla base delle cure per l’obesità vi è sempre l’educazione al corretto stile di vita ed il supporto psicologico. Se tuttavia non si ottengono risultati significativi sulla salute dopo un ragionevole periodo è importante che il paziente sia informato della possibilità di terapie (chirurgia e farmaci) che agiscono su alcuni dei principali meccanismi fisiopatologici della malattia. Per questo motivo è opportuno che le persone con obesità siano seguite da equipe multidisciplinari con medici esperti, in modo da personalizzare l’approccio ed evitare sotto- o sovra-trattamenti.
Avere a disposizione in un prossimo futuro terapie farmacologiche molto efficaci se ben gestite (ancorchè con diversi potenziali rischi come ben descritto nell’articolo della dott.ssa Codignola) pone importantissimi problemi di sostenibilità ma al contempo di equità nell’accesso alle cure. Non è possibile pensare con i costi attuali di potere erogare a totale carico SSN queste terapie a tutte le persone affette da obesità. A chi poterlo riconoscere quindi? A pazienti già operati di chirurgia bariatrica che vanno incontro a recidiva ponderale? A chi ha una obesità grave con componente genetica molto spiccata es. obesità ad esordio entro i 5 anni di vita? A chi ha già avuto un evento cardiovascolare maggiore o ha sviluppato una nefropatia od una epatopatia obesità associata ? A chi ha controindicazioni a chirurgia bariatrica per comorbidità psichiatrica significativa?
E’possibile pensare ad un co-payment (tipo vecchia fascia B) per altre categorie di pazienti con obesità?
Credo che questo dibattito sia molto importante per la comunità di pazienti, per gli operatori sanitari, ed ovviamente anche per la collettività dei contribuenti. Ma per favore senza pregiudizi nei confronti delle persone con obesità (termine che è opportuno sia utilizzato nei media al posto di quello stigmatizzante di “obesi” https://www.obesityaction.org/action-through-advocacy/weight-bias/people-first-language/)
P.S. La sottoscritta dichiara di avere ricevuto compensi negli ultimi 5 anni per partecipazione a board, eventi scientifici e divulgativi sponsorizzati da aziende farmaceutiche che producono farmaci per obesità attualmente o di futura commercializzazione in Italia.
Per onestà intellettuale altresì ritengo che questo non mi impedisca di continuare a pensare con la mia testa e per il bene dei pazienti che seguo da quasi trent’anni di professione.
A mio avviso bisogna ricordare che il diabete è un disturbo metabolico e si rischia di ingrassare anche ingerendo solo 1000 kcal al giorno come nel mio caso. Sono una paziente diabetica LADA di 52 anni per tutta la vita sono stata sottopeso, ma nel mio caso Ozempic non riduce il peso. Ho nausea, mi accorgo di non avere fame e mangio ancora meno ma il peso non cala.
Andrei piano con i giudizi del tipo “si stava meglio quando si stava peggio”. I disturbi metabolici arrivano all’improvviso e spesso anche a livello psicologico non si sa come gestirli.