Consacrati come scoperta dell’anno da Nature a fine 2024, e da Science un anno prima, gli antidiabetici agonisti del recettore del Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) della famiglia della semaglutide, meglio nota come Ozempic, continuano a essere oggetto di studi di vario tipo che escono quasi ogni settimana, mettendone in luce di volta in volta le potenzialità, i benefici, i rischi. Nel tempo è infatti diventato sempre più evidente che questi farmaci hanno effetti che vanno molto al di là dell’azione sul circuito dell’insulina e sul peso, e per questo al momento ne vengono studiate le azioni sulle condizioni più disparate. E ora uno studio tra i più imponenti mai condotti, pubblicato su Nature Medicine, inizia a porre alcuni punti fermi, stabilendo un’associazione con decine di condizioni patologiche.
Il meccanismo d’azione di Ozempic & co.
Prima di addentrarci nei dettagli di quanto scoperto, è forse opportuno ricordare cosa si sa del meccanismo d’azione, che aiuta a comprendere come mai si vedano effetti in quasi tutti gli organi.
Questi farmaci stimolano i recettori del GLP-1, proteine che, a loro volta, favoriscono il rilascio di insulina. Nei diabetici questo è estremamente utile, e consente a molti pazienti di ritardare o scongiurare la necessità di assumere insulina. Per tale motivo hanno rappresentato una svolta innanzitutto per la cura del diabete. Nel tempo, però, si è scoperto che questi recettori, presenti in tutto l’apparato gastrointestinale, sono ben rappresentato anche nel cervello e in altri distretti corporei come il cuore, oltreché nel sistema immunitario. Pertanto, quando si assume un agonista, si stimolano tutti i recettori, e non solo quelli di pancreas o intestino. E questo è probabilmente il motivo per cui si ottengono così tanti risultati. Ma potrebbe anche rappresentare un grosso limite, perché, di solito, i farmaci migliori sono quelli che hanno azioni selettive, mirate e circoscritte ai loro bersagli.
Lo studio sui veterani
Per capire se l’assunzione della semaglutide e degli altri farmaci avesse o meno effetti a medio termine, i ricercatori dell’Ospedale per veterani di Saint Louis hanno attinto all’enorme database di cui dispongono, selezionando i dati di circa due milioni di persone, tutte diabetiche, di diverse ascendenze etniche, età, genere e così via, relativi al periodo compreso tra il 2017 e il 2023, con un follow up medio di 3,5 anni.
Circa 215mila erano stati trattati con un agonista di GLP-1, tutti gli altri con antidiabetici classici, di altre categorie. Quindi hanno controllato l’andamento di ben 175 malattie, trovando un’associazione positiva con 42 di esse. Si tratta, è bene ribadirlo, di un’associazione, e cioè di una relazione tra l’assunzione dei farmaci e una variazione statistica, per lo più di lieve entità, sempre compresa tra il 10 e il 20% di miglioramento. Non viene però dimostrato un nesso di causa ed effetto, e cioè che quella terapia intervenga direttamente su una certa patologia.
Le malattie che migliorano sono, oltre a molte di quelle del distretto cardio-vascolare associate all’obesità, le sindromi legate alle zone cerebrali coinvolte nelle dipendenze, fatto che non stupisce più di tanto, perché i recettori di GLP-1 in quelle aree sono molto rappresentati, e i disturbi cognitivi, compreso l’Alzheimer, la cui evoluzione sarebbe rallentata (anche se per alcuni non si può dire, in un arco di tempo così breve). I benefici si vedono poi anche sulla coagulazione del sangue, su diverse patologie respiratorie e sulle infezioni, un dato che richiama la presenza dei recettori sulle cellule del sistema immunitario. Ci sono infine effetti da spiegare come quello sulla fertilità, che sarebbe aumentata.
Gli effetti collaterali dell’Ozempic
Ma c’è anche il rovescio della medaglia, che comprende, tra gli effetti collaterali, oltre a quelli acuti (soprattutto nausea, vomito, debolezza, diarrea, diverticolite, emorroidi), l’abbassamento della pressione, la sincope, i disturbi gastrointestinali, la pancreatite (che può essere anche fatale), la formazione di calcoli renali e le infiammazioni dei reni, il peggioramento dell’artrosi (un dato non molto chiaro, visto che la perdita di peso dovrebbe essere associata a un miglioramento), e quello del sonno.
Da notare come in questo studio non si parla di altri possibili effetti collaterali emersi nel tempo, tra i quali quello di pensieri suicidari in persone con depressione, un’infiammazione del nervo ottico piuttosto grave, i possibili effetti sulla tiroide, la perdita eccessiva di massa muscolare e altri eventi negativi segnalati in studi usciti negli ultimi mesi.
Uno scenario da chiarire
Ciò che emerge è insomma abbastanza confuso, anche perché questi dati riguardano le persone che hanno già il diabete (e che, nel caso specifico, erano quasi tutti uomini), mentre la grande diffusione di Ozempic & co. avviene tra persone che sono in sovrappeso oppure obese, ma non hanno il diabete. Probabilmente le conclusioni sono affrettate, anche perché per valutare le reali conseguenze di terapie di questo tipo, magari assunte per anni (l’effetto sul peso sparisce non appena si smette), bisognerà attendere almeno un decennio, se non di più. E bisognerà capire quanto i benefici siano da attribuire alla diminuzione dei fattori di rischio associati all’obesità, che rende molto più probabili decine di malattie, e quanto siano invece da attribuire, per esempio, allo stimolo dei recettori in altri distretti.
Nel frattempo, bisognerebbe sottoporsi a questa costosa terapia (circa mille dollari al mese) solo per le indicazioni finora approvate (diabete, obesità e apnee ostruttive) e solo se lo consiglia un medico, e tenere sempre presenti i possibili rischi. In attesa che si capisca la vera natura di farmaci che hanno investito come uno tsunami la farmacologia contemporanea.
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